Витамин Д - пить или не пить?
Ну что же, под конец года вышли два подкаста, которые меня попросили разобрать. И оба они про витамин Д и оба передергивают факты в свою пользу, что крайне болезненно видеть для профи.
Ну что же, под конец года вышли два подкаста, которые меня попросили разобрать. И оба они про витамин Д и оба передергивают факты в свою пользу, что крайне болезненно видеть для профи. Поэтому превознемогая боль посмотрела это для вас )
С одной стороны мы уже жевали разжевывали с вами много лет эти темы и за и против витамина Д, но вопросы все равно остаются особенно для тех, кто не погружался глубоко вместе с нами.
Итак, один подкаст это дифирамбы витамину Д - Ирина Шихман взяла интервью у некоего Холлиса, якобы главного исследователя витамина Д, который однако почему-то брезгует причинно-следственными связями, опираясь исключительно на ассоциативные (что максимально не грамотно в доказательной науке).
Другой подкаст некоего Ярослава Брина, вот его меня просили разобрать друзья из бодибилдинга, и там жесткие довольно посылы против витамина Д, однако фактчекинг по некоторым вещам не достаточно глубок.
Из первых двух абзацев внимательный читатель уже понимает, что автор текста не сильно в восторге от двух видео, но обязательство к разбору подталкивает его идти дальше. Штож...
Далее будет две версии:
короткая, чтобы прочесть все быстро и понять для себя
и длинная ниже с подробным описанием плюсов и минусов каждого подкаста с ссылками.
А для самых терпеливых в самом конце о том, чего не хватило двум подкастам! Сладкая добавочка от меня, которая расставит все по местам!
Позиция господина Брина
К нему лично у меня действительно меньше вопросов, и именно такого рода подкасты широко расходятся в обществе.
Почему вопросов меньше? Ярослав не профессионал в медицине, который сделал обзор, опираясь на собственное понимание и интерпретацию материалов.
В этом контексте:
да, есть упрощения,
есть перекосы, даже манипуляции
есть спорные выводы,
но врачи, как правило, такие источники не используют, а вот просто интересующихся возможно это убережет от чрезмерного применения витаминов без показаний.
Хотя агрессивная пропаганда витамина D действительно была заметно ярче 5–7 лет назад и сейчас уже существенно стихла, но такого рода выступления могут быть полезны.
Проблема подкаста у госпожи Шихман
А вот здесь ситуация принципиально иная.
Ключевая претензия - редакторская и профессиональная ответственность.
В подкасте:
приглашён человек, который позиционирует себя как профессионал,
демонстрируются регалии, статус, экспертность,
при этом продвигаются ассоциативные исследования без корректного обсуждения их ограничений.
Именно это делает подкаст проблемным.
Почему ассоциативные исследования - слабое место?
Дело в том, что ассоциативные исследования:
не доказывают причинно-следственную связь,
крайне чувствительны к искажениям,
требуют очень внимательной интерпретации.
Когда:
они подаются как основание для категоричных выводов, «связь рака и витамина Д», «связь рассеянного склероза и витамина Д»
не проводится разграничение между гипотезой и доказанным фактом,
это уже не научная дискуссия, а манипуляция околонаучным терминами…
Главная опасность даже не в том, что подкаст посмотрит широкая аудитория, а в том, что его могут воспринимать всерьёз врачи, особенно те, кто не до конца разбирается в методологии исследований.
И здесь уже возникает риск:
неверных клинических выводов,
искажения представлений о доказательной базе,
подмены анализа риторикой.
На мой взгляд:
оба подкаста проблемные, но по разным причинам;
у Брина - из-за непрофессиональности и упрощений, хотя верные тезисы присутствовали, но даже вопрос с анализом на витамин Д не был доведен до логически верного утверждения;
у Шихман - из-за неудачного экспертного выбора и отсутствия методологической критики.
Именно поэтому я бы:
с осторожностью рекомендовала оба подкаста,
и точно не рассматривала бы их как надёжный источник для профессионального сообщества.
Итак что верно и что нет в подкасте Брина:
1. Витамин D, кости и переломы
Корректно:
Крупные РКИ и метаанализы показали, что у большинства взрослых добавки витамина D не снижают риск переломов и падений и мало влияют на МПКТ. pubmed.ncbi.nlm.nih
Высокие дозы витамина Д могут быть не только бесполезны, но и увеличивать риск падений/переломов у пожилых. jamanetwork
Эффект может быть у пожилых 60+ с выраженным дефицитом, но это не повод давать витамин D всем подряд. thelancet
Нюансы/упрощения:
Формулировка «нет пользы для опорно‑двигательного аппарата вообще» слишком категорична: у людей с тяжёлым дефицитом (<10–12 нг/мл) коррекция уровня всё ещё считается оправданной для профилактики остеомаляции и тяжёлого рахита/остеомаляции. scientificamerican
Есть данные, что у очень пожилых, приёмы умеренных доз с кальцием могут немного снижать риск переломов, но эффект скромный и не воспроизводится при других схемах/популяциях. pubmed.ncbi.nlm.nih
2. Витамин D и ожирение/диабет/метаболизм
Корректно:
Наблюдательные исследования действительно путали причину и следствие: низкий 25(OH)D чаще маркер ожирения и хронического воспаления, а не причина. thelancet
РКИ не показывают клинически значимого влияния добавок витамина D (в стандартных дозах) на снижение массы тела, жировой массы, ИМТ или инсулинорезистентность. sciencedirect
Крупные РКИ по профилактике диабета 2 типа (типа VITAL и аналогичные) не показали снижения заболеваемости при добавлении 2000 МЕ/сут у лиц без дефицита. thelancet
Нюансы:
Схема «ожирение, сниженный 25(OH)D в анализе при нормальном D в организме» описана правильно концептуально (депонирование в жире, изменения метаболизма), но реальные механизмы сложнее, и у части пациентов дефицит действительно функциональный. scientificamerican
Есть небольшие сигналы о среднем снижении риска прогрессии от преддиабета к диабету в отдельных субгруппах, но они не меняют общих рекомендаций, поэтому их отсутствие в подкасте - скорее упрощение, чем ошибка. thelancet
3. Витамин D и профилактика других болезней
Корректно:
Для большинства хронических заболеваний (СД2, ССЗ, ГБ, депрессия, РС, рак как таковой) добавки витамина D не показали убедительной профилактической эффективности в РКИ. academic.oup
Крупные обзоры не подтверждают мощного эффекта на профилактику инфекций дыхательных путей, хотя отдельные метаанализы дают умеренный эффект в отдельных группах (что в подкасте не проговаривается). academic.oup
Переформулировка «низкий уровень D почти наверняка следствие заболеваний, а не причина» отражает консенсус многих лонгитюдных анализов, но звучит чуть более категорично, чем осторожные формулировки в обзорах. thelancet
Нюансы/спорно
Заявление, что «ни один обзор не подтвердил пользу для профилактики респираторных инфекций» - спорно: есть метаанализы с небольшим, но статистически значимым снижением риска у людей с дефицитом и при ежедневных/частых дозах; просто клиническая значимость умеренная и данные неоднородны. academic.oup
В отношении депрессии часть исследований показывает небольшие эффекты в субгруппах с дефицитом, но высококачественные РКИ в общей популяции действительно не выявили существенной разницы (что и понятно, так как выборка будет размытой). academic.oup
4. Нормы 25(OH)D и рекомендации по приёму
Корректно:
История с завышением «нормы» до ≥30 нг/мл и расширением понятия «дефицита» хорошо документирована: Холик и Endocrine Society 2011 действительно продвигали отсечку 30, в отличие от IOM (20 нг/мл). scientificamerican
Анализ KFF Health News/NYT подтверждает, что Холик имел длительные финансовые связи с лабораторией Quest Diagnostics и ряд фарм‑компаний, а его рекомендации сопровождались взрывным ростом тестирования и продаж добавок. kffhealthnews
Новый гайдлайн Endocrine Society 2024 года действительно:
не рекомендует эмпирическое дополнение витамина D сверх DRI у здоровых взрослых <75 лет;
не рекомендует рутинный скрининг 25(OH)D в общей популяции;
выделяет ограниченные группы для повышенных доз (дети/подростки, 75+, беременность, некоторые варианты преддиабета). pubmed.ncbi.nlm.nih
IOM (National Academy of Medicine) считает, что 20 нг/мл 25(OH)D достаточно для 97,5% населения и что большинству достаточно 600–800 МЕ/сут суммарного поступления. scientificamerican
Нюансы/упрощения:
Тезис «реальный дефицит начинается ниже 12–12,5 нг/мл» - это интерпретация части данных; в рекомендациях чаще звучит диапазон <12 нг/мл как явный дефицит, 12–20 - «недостаточность»/повышенный риск неблагоприятных исходов, а 20+ - достаточность, без необходимости «догонять» до 30. academic.oup
Расчёт суммарной дозы по простой формуле (X‑Y)масса коэффициент - клинически используются подобные приближённые схемы, но они сильно варьируют между источниками; подкаст подаёт её как универсальную, что завышает уровень доказательности.
5. Токсичность, высокие дозы и K2
Корректно:
Хронические высокие дозы витамина D (десятки тысяч МЕ/сут) могут приводить к гиперкальциемии, нефрокальцинозу, нефролитиазу, поражению ЖКТ и почек. scientificamerican
Доказательств того, что добавление витамина K2 к D существенно замедляет кальцификацию сосудов или клапанов у людей, пока нет: РКИ при ХБП и аортальном стенозе не показали значимого эффекта K2 на прогрессирование кальцификации. scientificamerican
Однако РКИ с высокими дозами D (до 4–10 тыс. МЕ/сут у некоторых групп) не продемонстрировали ускорения кальцификации артерий по данным КТ, по крайней мере в изученных режимах.
Проблемные формулировки:
Фраза «передозировка витамина D сейчас опаснее, чем дефицит» - некорректно обобщающая: в популяции гораздо чаще встречаются умеренные дефициты без клиники, чем тяжёлые интоксикации; токсичность - важная, но всё-таки относительно редкая проблема на фоне массового приёма.
Заявление, что «дефицита K2 у взрослых не существует» опирается на то, что классический коагулопатический дефицит редок; при этом возможные «субклинические» эффекты для сосудистой кальцификации пока активно изучаются, но однозначных клинических показаний к рутинному приёму действительно нет.
6. Холик, интересы и этический блок
Корректно по фактам:
Журналистское расследование KFF Health News/NYT действительно показало многолетние финансовые связи Холика с лабораториями (Quest Diagnostics и др.), производителями препаратов и тестов, а также активное продвижение соляриев как источника витамина D при их канцерогенности. advisory
Его вклад в расширение понятия «дефицита» и резкий рост тестирования/назначений витамина D подтверждён в нескольких аналитических материалах. kffhealthnews
Статья Холика по COVID‑19 и витамину D действительно была подвергнута критике за методологию и в итоге отозвана.
Часть блока про судебные дела по «жестокому обращению с детьми» и массовую диагностику синдрома Эллерса–Данлоса:
Журналистские источники действительно описывают его участие в многочисленных судебных процессах и критику со стороны коллег за переиспользование диагноза Эллерс - Данлос у детей с переломами. kffhealthnews
Но степень его ответственности за конкретные трагические исходы в подкасте подана эмоционально и с минимумом юридических нюансов; это больше публицистический, чем строго научный блок, скажем так…
7. Практические рекомендации подкаста
Где подкаст совпадает с современными гайдами:
Не делать анализ на витамин D всем подряд, а ориентироваться на группы риска (пожилые, беременные, определённые хронические заболевания, выраженное ожирение и т.д.). endocrine
Не гнаться за 30+ нг/мл у здоровых лиц; уровень около 20 нг/мл для большинства достаточен. academic.oup
Приём доз до примерно 2000 МЕ/сут у взрослых без анализа - разумно безопасен с точки зрения токсичности, если нет дополнительных факторов риска, и дешевле, чем постоянное тестирование. academic.oup
Основной акцент в контроле веса и метаболических рисков - на дефиците энергии и движении, а не на «магическом витамине» (что собственно никто и не делает)
Где подкаст перегибает:
Абсолютное «витамин D не нужен 18–74» игнорирует, что даже в этой группе есть пациенты с тяжёлым дефицитом, мальабсорбцией, специфическими состояниями, где терапия обоснована. academic.oup
Сильные формулировки «никакого профилактического эффекта ни для чего» не оставляют места для небольших, но потенциально значимых эффектов в отдельных субгруппах, о которых довольно достоверно говорят метаанализы и гайдлайны. thelancet
Модная оппозиция «всё, что выше физиологического минимума, вредно» не всегда подтверждается - окно безопасности у витамина D достаточно широкое, если не выходить в хронические мегадозы.
Ссылки на некоторые источники:
https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/109/8/1907/7685305
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30265-1/fulltext
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258993682400032X
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30269-9/abstract
https://www.scientificamerican.com/article/how-much-vitamin-d-do-you-need-to-stay-healthy/
https://kffhealthnews.org/news/how-michael-holick-sold-america-on-vitamin-d-and-profited/
https://www.advisory.com/daily-briefing/2018/09/05/vitamin-d
https://www.pharmacy.umn.edu/vitamin-d-dilemma-comparing-2011-2024-vitamin-d-guidelines
https://www.endocrine.org/clinical-practice-guidelines/vitamin-d-for-prevention-of-disease
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(14)70068-3/abstract
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(23)00087-6/abstract
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213858714700683
Подкаст Шихман с Холлисом
Подкаст содержит смесь корректных данных, сильных допущений и явных преувеличений по витамину D; для врача или продвинутого слушателя многое требует оговорок и нюансирования. Ниже - разбор ключевых тезисов.
Базовая биология витамина D
Описанная схема: D3 из 7‑дегидрохолестерина в коже под УФ‑B в 25(OH)D в печени, 1,25(OH)2D преимущественно в почках - соответствует принятой биохимии.
Разделение эндокринной (кальциевый гомеостаз, кость) и паракринной/ауто- и интракринной функций витамина D, влияющих на иммунитет и дифференцировку клеток, также корректно, хотя в подкасте это подано упрощённо и без оговорки о том, что значимая часть данных - экспериментальные и наблюдательные, а не крупные РКИ по «клиническим исходам». pmc.ncbi.nlm.nih
Источники витамина D и дефицит
Тезис, что «из еды практически невозможно набрать достаточное количество витамина D» - в целом верен для обычного рациона в умеренных широтах; даже обогащённые продукты и жирная рыба редко дают ⩾600–800 МЕ/сут без осознанного выбора. pmc.ncbi.nlm.nih
Утверждение, что «у темнокожих людей в северных широтах почти всегда дефицит» - в целом подтверждается популяционными данными: у афроамериканцев уровни 25(OH)D значительно ниже, чем у европеоидов, но причинно связывать этим единственным фактором весь разрыв по исходам (рак, ССЗ, COVID) некорректно. Вклад социально‑экономических факторов, доступа к медпомощи, ожирения и т.д. сильно недооценён. nature
Рекомендованные дозы и безопасность
400 МЕ/сут как историческая доза для профилактики рахита у младенцев - корректно и соответствует классическим рекомендациям. pmc.ncbi.nlm.nih
РКИ Hollis/Wagner по беременности действительно показали, что 4000 МЕ/сут с 12–16 недели до родов безопасны и эффективнее 400–2000 МЕ/сут для достижения «достаточности» 25(OH)D у матери и новорождённого, без выявленных случаев гиперкальциемии/гиперкальциурии. pubmed.ncbi.nlm.nih
Однако переход гостя от «4000 МЕ безопасно в беременности» к общей фразе «нормальный человек может принимать 4–10 000 МЕ в день» без систематического обсуждения риска - серьёзное упрощение. Современные обзоры подтверждают, что при 4000–10 000 МЕ/сут чаще возникает гиперкальциурия, а верхний безопасный предел для общей популяции по большинству регуляторов по‑прежнему 4000 МЕ/сут. pubmed.ncbi.nlm.nih
Категоричное заявление «витамин D практически не может стать токсичным» и «интоксикация чрезвычайно редка, нужно принимать сотни тысяч МЕ» не соответствует данным: гипервитаминоз D с гиперкальциемией и поражением почек описан при хроническом приёме уже 40–100 тыс. МЕ/сут и выше, а клинические рекомендации продолжают подчёркивать риск гиперкальциемии и нефролитиаза. clevelandclinic
Иммунитет, инфекции, аутоиммунные болезни
Описание роли витамина D во врождённом иммунитете (индукция антимикробных пептидов) основано на реально существующей работе группы Liu/Hollis в Science (2006), где показано, что 1,25(OH)2D усиливает экспрессию кателицидина в макрофагах. pmc.ncbi.nlm.nih
Связь низкого 25(OH)D с риском рассеянного склероза подтверждена несколькими крупными когортами (включая военнослужащих США), но это ассоциации, а не прямое доказательство, что коррекция D предотвращает РС. pmc.ncbi.nlm.nih
Новые данные действительно показывают, что высокие дозы D3 (в формате 100 000 МЕ каждые 2 недели) у пациентов с CIS/ранним РС уменьшают активность болезни по МРТ и удлиняют время до активности, но влияние на клинические рецидивы умеренное; это адъювант к стандартной терапии, а не её эквивалент. На этом фоне слова гостя, что витамин D «по эффективности практически эквивалентен» стандартным иммунотерапиям РС и что нужны 40–50 тыс. МЕ/сут и выше, - явное преувеличение и не соответствует суммарному массиву РКИ. emjreviews
«У врачей, которые дают беременным высокие дозы витамина D, нет ни одного случая аутизма» - типичный единичный аргумент без доказательной силы; связи D и аутизма исследуются, но причинно‑следственная связь и тем более профилактический эффект добавок не доказаны. cureus
Онкология, беременность, астма
Ассоциация низких уровней 25(OH)D с повышенным риском некоторых раков и худшими исходами подтверждается наблюдательными данными, особенно для колоректального и, частично, рака простаты. pmc.ncbi.nlm.nih
При этом крупные РКИ в общей популяции (типа VITAL — витамин D 2000 МЕ/сут +/– омега‑3) не продемонстрировали значимого снижения общей заболеваемости раком или смертности, лишь некоторые сигналы по подгруппам и вторичным исходам. Поэтому утверждение, что витамин D «однозначно» предотвращает рак простаты и «мощно» защищает от рака в целом, - завышенное и не отражает баланса данных. pmc.ncbi.nlm.nih
Что касается беременности и астмы у потомства: есть РКИ, показывающие снижение риска свистящих хрипов/астмы у детей при более высоком потреблении D в беременности, но эффекты умеренные, зависят от исходного статуса и дизайна; это не «магическое» устранение астмы. nature
Высокодозовые протоколы и токсичность
В подкасте обсуждаются протоколы типа Коимбра с дозами 200–500 тыс. МЕ/сут как «лучше токсичных препаратов» при аутоиммунных заболеваниях. Современные обзоры подчёркивают, что такие схемы несут существенные риски (выраженная гиперкальциурия, нефрокальциноз) и не имеют убедительной доказательной базы в виде крупных РКИ; их нельзя считать стандартом или безопасной альтернативой. (пример одного из исследований протокол Коимбра - iris.uniroma1)
Тезис, что при приёме 10 000 МЕ/сут «точно не будет побочных эффектов», не учитывает межиндивидуальную вариабельность, сопутствующие состояния (саркоидоз, гранулематозы, гиперпаратиреоз, хроническая болезнь почек) и лекарственные взаимодействия; даже при 4000–10 000 МЕ/сут риск гиперкальциурии статистически повышается. pubmed.ncbi.nlm.nih
Камни в почках
Гость утверждает, что связи «нормальных» доз витамина D с нефролитиазом нет, а основная проблема - оксалаты и обезвоживание.
Обзоры и мета‑анализы действительно показывают, что риск камней невелик, но на фоне высоких доз D (особенно с кальцием) частота гиперкальциурии возрастает, и по некоторым данным есть умеренное увеличение риска камней. Сказать, что связи «нет вовсе», некорректно; корректно - что риск небольшой, но дозо‑ и контекст‑зависимый. pubmed.ncbi.nlm.nih
Ежедневный vs единоразовый приём в высокой дозе
Позиция, что ежемесячные и годовые приемы витамина D малоэффективны и могут быть проблемными, в целом поддерживается данными: единократные сверхвысокие дозы регулярно показывали отсутствие пользы и иногда увеличение риска падений/переломов по сравнению с регулярными умеренными дозами. pmc.ncbi.nlm.nih
Однако категорическое утверждение, что «ежемесячный приём не имеет смысла» - слишком жёстко: есть схемы 50 000 МЕ раз в месяц, которые поддерживают уровень 25(OH)D, просто не всегда оптимальны для всех исходов.
Магний и «обязательный» ко‑фактор
Идея, что магний участвует как кофактор в ферментах метаболизма витамина D, действительно обсуждается; дефицит магния может снижать ответ на D‑терапию.
Но тезис «единственный способ убедиться - всем пить 400 мг магния ежедневно» - это личная практика, а не клинический стандарт; риск диареи и влияние при ХБП/приёме некоторых препаратов игнорируется.
Конспирология и фармкомпании
В подкасте многократно звучит, что фармкомпании и крупные журналы «системно блокируют» позитивные данные по витамину D, а VITAL якобы «специально плохо спланировано».
Реально:
VITAL имеет ограничения (исходно не тяжёлый дефицит, доза 2000 МЕ, длительность и т.д.), но это стандартные методологические вопросы больших превентивных RCT, а не заведомо «саботаж».
Критика Cochrane по качеству многих D‑исследований во многом оправдана: гетерогенность доз, исходного статуса, конечных точек и пр.
Приписывание основного скепсиса к витамину D «злобе фармы» — конспирологично и затмевает реальные методологические проблемы поля.
Ссылки на исследования:
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/24750-vitamin-d-toxicity-hypervitaminosis-d
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303720717300527
https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT00292591?tab=results
Далее о том, самом важном, чего не было ни в одном из подкастов:
Важный кусок мозаики, которого не хватило ни в одном из подкастов и о котором я рассказываю в блоге уже 4 года: 25(OH)D часто снижается из‑за воспаления и системной болезни, а не только как их причина. И объясняю почему это происходит!
25(OH)D как отрицательный реагент острой фазы
Для 25(OH)D накоплены данные, что он ведёт себя как отрицательный реагент острой фазы: его концентрация снижается при острых и хронических воспалительных состояниях. pubmed.ncbi.nlm.nih
В ряде работ показано, что после хирургического вмешательства или другого «индуцированного воспалительного стимула» 25(OH)D падает примерно на 30–40% по сравнению с исходным уровнем - классический паттерн острой фазовой реакции. pubmed.ncbi.nlm.nih
Связь 25(OH)D с СРБ и другими маркерами
В больших массивах данных демонстрируется обратная связь между 25(OH)D и СРБ: чем выше СРБ, тем ниже измеренный 25(OH)D, что согласуется с поведением отрицательного острофазового реагента. drum.lib.umd
Показано, что 25(OH)D тесно связан с белками‑носителями (витамин Д связывающий белок и альбумин), которые сами являются отрицательными реагентами острой фазы; падение этих белков при воспалении механистически ведёт к снижению общего 25(OH)D.ccjm
Последствия для интерпретации исследований и анализов
Систематические обзоры прямо формулируют: 25(OH)D - ненадёжный маркер истинного статуса витамина D в фазу острого воспаления; гиповитаминоз, фиксируемый лабораторно, нередко отражает реакцию на болезнь, а не исходную недостаточность. pubmed.ncbi.nlm.nih
Для хронических воспалительных заболеваний (СОПЛ, ХСН, цирроз, тяжёлые инфекции и т.д.) низкий 25(OH)D может быть следствием системного воспаления и плохого состояния организма, а не первопричиной патологии; это создаёт ложное впечатление причинной связи «низкий витамин D - болезнь» в чисто наблюдательных исследованиях. jtd.amegroups
Ряд клинических комментариев уже рекомендует интерпретировать низкий 25(OH)D только вместе с маркерами воспаления (СРБ и др.) и не «рефлекторно» считать любой сниженный показатель доказательством истинного дефицита, требующего высокой фармакологической коррекции.
https://drum.lib.umd.edu/items/bb663805-5880-4fe4-835f-7c5dfa44c962
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916522105320
https://www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2025.1543925/full
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306987704002816
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916522011005
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0132119



